3月17日，中国原研治疗阿尔茨海默病新药九期一（甘露特钠胶囊，代号：gv-971）的中国iii期注册临床研究结果以《甘露特钠治疗轻、中度阿尔茨海默病36周的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照iii期临床试验》为题在《阿尔茨海默病研究与治疗》国际期刊（alzheimer’s research&therapy）正式发表，研究结果显示，gv-971在整个观察期内持续并显著改善认知功能，且不良事件发生率与安慰剂无显著性差异，具有良好的安全性和耐受性，研究结果达到了预期目标。
图：gv-971 iii期临床研究论文发表
ⅲ期临床主要牵头研究者为该论文第一作者和主要通讯作者。共同第一作者包括北京宣武医院陈彪教授和上海市精神卫生中心王涛教授；九期一主要发明人中国科学院上海药物研究所耿美玉教授与北京协和医院张振馨教授任共同通讯作者。
论文中显示，iii期临床研究主要终点指标即阿尔茨海默病（ad）评定量表认知分量表（adas-cog12）在gv-971治疗36周后的评分较基线平均改善2.70分，安慰剂组为0.16分，gv-971组相对于安慰剂组改善2.54分（p < 0.0001）；缺失值采用安慰剂控制复合模型填补后，经ancova统计学模型模拟后gv-971组相对于安慰剂组改善2.15分（p < 0.0001）。研究结果表明，在主要终点上，gv-971与安慰剂之间在所有疗效观察点均具有显著的统计学差异。
该研究是一项为期36周的多中心，随机，双盲，安慰剂平行对照的iii期临床试验，旨在进一步评估gv-971在轻中度ad患者中的疗效和安全性。试验由上海市精神卫生中心和北京协和医院牵头组织在全国34家三级甲等医院开展，由全球最大的新药研发外包服务机构艾昆纬（iqvia，原昆泰）负责管理和实施，共有818例轻度至中度阿尔茨海默病受试者被随机分配（比例为1：1）接受gv-971（450 mg，每日2次）或安慰剂治疗。受试者年龄在50-85岁之间，mmse评分为11-26分。
阿尔茨海默病（ad）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，其病程漫长、病理机制复杂 多种高风险因素参与发病。由于发病机制尚未被完全阐明, ad新药研发一直面临困境，现有上市药物的临床获益有限。根据美国药品研究与制造商协会（phrma）2018年发布的报告，在九期一上市之前，全球用于临床治疗ad的药物只有6款，然而这些药物只是对症治疗，并不能改变疾病进展。过去的20多年里全球各大制药公司累计数千亿美元投入研发，320余个进入临床研究的ad药物宣告失败，提示目前以靶向大脑β淀粉样蛋白（aβ）沉积、tau蛋白聚集等为主流的一药一靶的ad药物开发存在局限。
九期一是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，其临床前研究所揭示的靶向脑-肠轴全新作用机制，不仅为深度理解九期一的疗效提供了重要科学依据，同时也为阿尔茨海默病这类慢性复杂疾病的发病机制研究和治疗方案开发提供了整体观指导下的全新科学视角。
在非临床研究中，gv-971通过调节肠道菌群，减少菌群异常代谢产物，从而减轻脑内神经炎症。gv-971还能直接与aβ结合，并减少aβ在脑中的沉积。
九期一中国ⅲ期临床主要牵头研究者，iii期论文第一作者，上海市精神卫生中心肖世富主任医师针对试验数据点评道：“本次试验数据表明gv-971可持续改善患者认知功能，非临床研究结果支持gv-971不仅可以改善症状，而且具有改变病程进展的潜力。在动物模型中，gv-971给药一个月即可显著改善肠道菌群、减轻神经炎症。这可能有助于理解，在本次临床试验中，治疗4周后即可观察到gv-971的早期疗效。gv-971对aβ沉积的影响需要更长时间的暴露，但可能与其对肠道菌群和神经炎症的影响协同作用。试验结束时，安慰剂组的快速下降以及试验过程中gv-971组的持续改善，导致随着试验的进行，药物安慰剂的差异不断增加。
九期一主要发明人，iii期论文共同通讯作者中国科学院上海药物研究所耿美玉教授表示：“新的证据支持肠道菌群失调，神经炎症，aβ沉积和tau过磷酸化的相互作用，会加快ad进展。gv-971对肠道菌群失调，神经炎症和aβ沉积的治疗作用能够改善病理级联反应，以达到改善症状和延缓疾病进展的作用，为患者带来长期获益。”
统计学专家，九期一中国iii期临床研究项目专家组成员，前艾昆纬大中华区副总裁郭彤博士表示：“九期一中国iii期临床试验是完全按照《国际协调会议（ich）药品临床试验管理规范（gcp）指南》开展的，艾昆纬负责临床试验的管理和实施，对整个临床试验环节进行了严格的组织和监查，以确保临床试验的严谨性、真实性和研究结果的科学性。”
据悉，目前gv-971国际多中心ⅲ期临床试验申请已获得美国食品药品监督管理局（fda）、加拿大、法国、中国大陆等9个国家/地区药品管理局的批准，已于2021年2月3日完成首例患者给药。
九期一全新的脑肠轴作用机制有望在已经启动的国际ⅲ期临床研究中得到进一步验证。
相较于中国开展的ⅲ期临床试验，国际临床试验设计将双盲试验周期从9个月延长到了12个月，有助于进一步验证九期一对于患者认知功能改善的药效持续性。同时还将获取血液aβ水平、磷酸化tau蛋白水平及系列gv-971作用机制相关的生物标志物检测结果，以验证九期一的作用机制，并探索该药物对于改变病程的潜力。
